1928年，在英国科学家亚历山大•弗莱明的实验室里，青霉素成为最先发现的抗生素。抗生素的发现和使用让人类掌握了与疾病抗争的一大武器。1946年Moore等首次报道，在饲料中添加抗生素能明显提高肉鸡的日增重。几十年来，抗生素被广泛应用于医疗卫生、农业养殖等领域，在治疗感染性疾病、防治动物疫病、保障公共安全卫生等方面发挥了重要作用。
然而，现实却是抗生素对细菌的征服能力在大幅减弱，随着抗生素滥用，细菌的耐药性正在逐步增强。近年来，令人闻之色变的“超级细菌”更是频繁出现。近期，华南农业大学科研人员在一只患病宠物猫身上发现一株大肠杆菌，该大肠杆菌携带了一个杂合质粒，可使菌株对碳青霉烯类和粘菌素两种药物同时耐药（相关研究成果于Nature Microbiology在线发表）。“超超级细菌”已然出现，而人类开发新抗生素的脚步却已停滞多年，人类已经25年没有发现新的抗生素种类了，而细菌产生耐药性的速度却并未减缓。
细菌已经具有30亿年的进化历史了，它们在逆境中的生存进化能力让我们惊恐。近期，来自哈佛大学和以色列工学院Roy Kishony实验室的科学家在《Science》发表了一篇文章，试图了解实验环境下细菌需要多久可以进化出耐药性：他们发明一种装置模拟细菌在不同抗生素浓度环境下的生存、迁移和变异的情况。我们人类研发新抗生素药物周期至少需要10年之久。而细菌产生耐药性的时间却是不到两周。大约10天左右的时间，大肠杆菌对原始致死剂量1000倍的抗生素产生了耐药性。在更换另一种抗生素后，这个数字更是变成了惊人的10万倍。已有研究证明，它们甚至可以通过重塑基因组来对抗这种选择性压力。目前，细菌的耐药机制主要分为遗传机制和生化机制两类。细菌耐药的遗传机制除了细菌对某些抗菌药物不敏感以外，还包括通过染色体突变获得耐药性以及在质粒（plasmids）、转座子（transposons）、整合子（integrons）介导下转移传播而获得耐药性。细菌耐药的生化机制主要包括产生灭活酶、抗菌药物作用靶位改变、细菌膜孔蛋白丢失和外排泵。
抗生素耐药性已成为不争的实事，而且已经上升为全球性的问题。2016年5月19日，英国JimO,Neill爵士在发表的《全球抗生素耐药回顾：报告及建议》中指出，目前每年已有70万人死于抗生素耐药，到2050年，抗生素耐药每年会导致1000万人死亡。如果任其发展，可累计造成100万亿美元的经济损失。因此，抗击抗生素耐药刻不容缓。笔者整理了最近在抗生素耐药性方面取得的一些最新研究进展，以供参考：
一、筛选及合成新型抗菌药物
2015年来自美国东北大学的研究小组报道采用一种新型的iChip设备，筛选发现一种新型抗生素teixobactin。Teixobactin能够杀死多种细菌，包括很多人类的病原体，并且表现出比万古霉素更好的抗菌效果。由于其杀死细菌的方式是结合细菌细胞壁的脂肪酸而不是蛋白质，因此细菌很难应对，所以无法对Teixobactin产生耐药性（Nature, 2015, 517, 455-459）。2016年5月19日哈佛大学的Andrew G. Myers在Nature上发表一篇论文“A Platform for the discovery of newmacrolideantibiotics”（Nature, 2016,533,338-345），介绍了一种采用全新的合成平台来制造一系列天然和人工大环内酯类抗生素。该合成团队利用该项技术合成出300种新的大环内酯类药物，并发现部分对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌起作用。该项技术有助于医学研究人员赶得上细菌进化的步伐，或可更好地应对细菌耐药性。
二、克服耐药机制，恢复细菌对抗菌药物的敏感性
在四环素耐药当中，TetA外排泵（efflux pump）是最为常见的耐药机制。哈佛大学医学院的Roy Kishony等人在Nature Chemical Biology（2016，DOI:10.1038/NCHEMBIO.2176）上发表文章，报道了他们开发的一种化合物筛选方法，该方法能够筛选出逆转病菌四环素耐药的化合物，并利用该方法成功从19769个化合物中筛选出β-桧木醇和双硫仑两个能够抑制四环素耐药菌生长的小分子化合物，尤其是β-桧木醇使得耐药菌数量急剧下降，进一步测序后发现耐药突变基因tetA（也就是编码TetA外排泵的基因）消失。该文章为应对抗生素耐药问题提供了一种新策略。
三、抗菌药物替代品如新型抗菌肽的开发
近日，由麻省理工学院（MIT）、巴西利亚大学（University of Brasilia）和英属哥伦比亚大学（University of British Columbia）的研究人员组成的团队，成功设计了一种可以破坏多种类型细菌（包括一些抗生素耐药的细菌）的抗菌肽。研究人员对从海洋动物tunicate中分离的天然抗菌肽clavanin-A进行改造，clavanin-A有一个使其能够通过细菌细胞膜的带正电荷区域，以及一个产生易位到膜的相互作用的疏水性拉伸区域。研究人员在其中添加一个由五个氨基酸组成的序列，使肽更疏水，进而提高他们的杀伤能力。这个新改造的肽被命名为clavanin MO，其在抗菌方面效果卓著。在小鼠试验中，研究人员发现clavanin MO可以杀死对大部分对抗生素有抵抗作用的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌菌株。这种利用自然活性设计的免疫处理系统，为解决抗菌素耐药性问题开辟了新的途径。
四、其它策略
目前关于抗击抗生素抗药性的研究还包括：（1）捕食性微生物的研究（蛭弧菌）；（2）噬菌体；（3）新型蛋白质（PNAS，DOI：10.1073/pnas.1510265112；10.1073/pnas.1413271112）；（4）有机金属络合物，如过渡金属铱与二胺的配合物（Med. Chem. Commun 2015,6,1471-1478）的开发等。
