我国养猪业的集约化程度在不断提高，猪病却越来越复杂，临床上滥用、超量使用抗菌药物现象十分普遍，导致了药物残留、耐药性和环境污染等诸多问题，引起了全社会的高度关注，谨慎和有责使用抗菌药物已成为当前养猪业的主旋律。谨慎和有责使用的核心是少用药，用好药。好药从何而来？开发新兽药，费用大，周期长，难于上青天。而利用现代制药技术改造现有的兽药，扬长避短，老药新用，发挥临床药效最大化，赶超国外兽用药物制剂品质，这是当前我国动保行业研发新产品的主流。兽用肠溶粉就是利用现代制药技术改造现行兽用抗菌药物的杰出代表，大大提升了中国兽用抗菌药物制剂工艺水平，大大提高了兽用抗菌药物的临床疗效，大大减少了养猪业抗菌药物的临床使用，开创了养猪业抗菌药物减量增效的新时代。
1、兽用肠溶粉的核心技术
兽用肠溶粉是根据不同的药物特征，采用不同的肠溶介质材料，利用分子态镶嵌工艺制造而成的微球形粉状颗粒。选择最佳的肠溶介质及分子态镶嵌工艺是兽用肠溶粉成败的关键。
2、兽用肠溶粉的主要功效
兽用肠溶粉采用药物分子态镶嵌工艺，掩盖了药物的苦味和不良气味，适口性好。
兽用肠溶粉由于粒度控制在20目以下，在胃中不崩解，活性成分不溶出，避免了胃酸等对药物的破坏，同时药物过胃不损伤胃肠粘膜，避免药物对胃肠的刺激。
兽用肠溶粉通过肠溶控释、定位释放等技术使得药物在肠道中缓慢释放、快速吸收，靶向定位，从而达到在靶组织中形成长时间的有效血药浓度，部分药物生物利用度大大提高，实现药物体内过程和临床治疗目标的黄金结合，达到了高效、长效的最佳临床效果，呈现出了优秀的药动学和药效学特征。从而临床用量大大减少，临床效果大大提升。
兽用肠溶粉通过药物和疏水性载体以分子态融合在一起，每个微粒自身形成药物的小贮库，避免了在储存、运输以及混饲给药过程中出现氧化、降解、结块等现象，极大的提高了药物的稳定性。同时兽用肠溶粉为形态规则、大小均匀的微球形颗粒，流动性好，与饲料混合更均匀，避免了混饲药物间发生的不良反应，安全性更高。
3、兽用肠溶粉与其他兽用制剂的对比
兽用肠溶粉与其他兽用制剂相比有着本质的区别，其他兽用制剂由于工艺限制，往往不能完全符合国家质量标准，属于假冒伪劣兽药，而兽用肠溶粉生产均是基于目前最新国家兽药质量标准，是完全符合国标的兽药。
４、兽用肠溶粉的经典制剂
4.1 20%替米考星兽用肠溶粉
替米考星是大环内酯类动物专用抗菌药物，主用于治疗胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌及支原体感染。替米考星可靶向聚集于蓝耳病病毒的主要宿主细胞肺泡巨噬细胞，常用于猪蓝耳病的防控，临床用量比较大。
替米考星在猪场上临床应用最大的挑战是味苦和生物利用度低。替米考星味苦造成猪不吃。替米考星生物利用度低，造成临床必须超量使用才有效，但替米考星超过二倍剂量以上就会导致血中药物浓度升高较快，引发心脏毒性，发生猪中毒甚至死亡，所以超量使用替米考星后果很严重。
替米考星兽用肠溶粉能有效掩盖药物苦味及气味，不影响猪的采食，特别是母猪的采食量。替米考星兽用肠溶粉实现了药物在肠道的缓慢释放，药物吸收较完全，组织穿透力增强，特别在肺组织和乳中浓度高，肺组织浓度是血中浓度60倍，乳中浓度是血中浓度50倍以上，半衰期可达48h以上，有效血药浓度维持时间长达72h之久。替米考星是时间依赖性药物，必须维持长时间有效血药浓度才能发挥最佳效果，因而临床用量减少了一半以上，即每吨饲料只需20％替米考星兽用肠溶粉500~1000g。因用量少，毒性低，怀孕母猪可以使用，在集约化养猪场使用的前景广阔。
4.2、10％氟苯尼考兽用肠溶粉
氟苯尼考为酰胺醇类第三代产品，广谱高效，对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及支原体有效，目前已成为养猪场防治细菌性呼吸道、肠道疾病混合感染的首选药物。
氟苯尼考是时间依赖性药物，必须维持长时间有效血药浓度才能发挥最佳效果，但氟苯尼考内服吸收迅速，达峰时间快（1.82±0.61h），峰浓度高（22.61±1.03mg∙mL-1），有效血药浓度维持时间不足12h，临床上为保证疗效，常加量1~3倍使用。由于氟苯尼考有较强的免疫抑制[2]和胚胎毒性，超量使用极易造成猪场的疫苗接种失败和母猪流产，严重制约了氟苯尼考在猪场的使用。当前，国内不少集约化养猪场都采用进口的氟苯尼考制剂。
氟苯尼考兽用肠溶粉通过小肠溶蚀工艺让药物在小肠段缓慢释放，血中达峰浓度降低（20ppm→12ppm），达峰时间延迟（1.8h→5.6h），体内有效血药浓度维持时间延长（15.2h→23.6h），临床用量大大减少，每吨饲料只需10%的氟苯尼考兽用肠溶粉500克就可以有效地防治猪病。同时由于药物用量少，药物峰浓度降低，药物的毒副作用大大减少，安全性更高，更适用于怀孕母猪保健使用。氟苯尼考兽用肠溶粉完全可以替代进口产品。
4.3、5％喹乙醇兽用肠溶粉
喹乙醇具有良好的广谱抗菌效果，可以预防和治疗某些细菌性疾病，如饲料中添加喹乙醇可以预防断奶仔猪下痢或腹泻。同时具有促进蛋白质同化作用，促长效果好。
喹乙醇在猪内吸收迅速而完全，生物利用度可达97%，只有3%的喹乙醇因饲料影响留在肠道后段，由于药物在肠道后段浓度低，难以发挥肠道抑菌作用，所以临床上喹乙醇需要使用至推荐剂量的2~3倍，即每吨饲料添加200~300g（喹乙醇活性成分计）才能有效，远远超过法定剂量每吨饲料添加50~100g。而喹乙醇有中度至明显的蓄积毒性，超量使用后毒性更大。同时由于喹乙醇的静电吸附问题，造成饲料生产过程交叉污染问题十分严重。
喹乙醇兽用肠溶粉通过肠道溶蚀调节技术，使药物在小肠阶段缓慢溶出（4.5h内），在回肠阶段继续溶出（4.5~5.5h），增加肠道感染部位药物浓度，达到小肠缓释，减少小肠的吸收，增加回肠后肠道的抗菌药物浓度。和普通粉剂比较，兽用肠溶粉在血中达峰浓度降低，毒性减少。喹乙醇兽用肠溶粉增加了回肠之后药物释放量，回肠后肠道的药物浓度由3%提高到21~25%，因而临床使用法定的剂量即可以达到肠道抑菌效果。同时，大小均匀的微球状颗粒降低了粉尘的静电吸附作用，基本上解决了饲料生产过程中的交叉污染问题。
4.4、10%磺胺间甲氧嘧啶钠+2%甲氧苄啶兽用肠溶粉
磺胺间甲氧嘧啶（SMM）在磺胺类药物中抗菌作用最强，主要用于各种敏感菌引起的呼吸道、消化道、泌尿道感染及球虫病、猪弓形虫、猪水肿病、猪萎缩性鼻炎、鸡住白细胞虫病的治疗。甲氧苄啶（TMP）与SMM合用可对叶酸代谢起到双重阻断作用，从而起到协同增效作用。TMP与SMM以1:4~5比例合用是磺胺药物中最经典的配伍，二者合用使抗菌作用增强几十倍甚至使抑菌作用变为杀菌作用。
普通制剂中SMM口服吸收良好，约1.5h即可达到血药峰浓度，半衰期约为6h[3]；TMP在1~2小时后也可达到血药峰浓度，但TMP在猪体内半衰期为1.4h，而且口服给药后SMM达峰浓度和达峰时间波动大，导致在给药后到第二次采食前两种药物在动物体内比例不恒定，临床上协同增效不明显。同时，普通剂型的复方磺胺药在肝脏中和乙酰基极易结合形成乙酰磺胺，乙酰磺胺溶解率很低，易在肾脏中形成结晶，对肾脏造成毒害，常造成结晶尿、血尿和尿闭等副作用，这给磺胺药临床应用带来较大的风险。
10%磺胺间甲氧嘧啶钠+2%甲氧苄啶兽用肠溶粉通过肠溶工艺改造，使SMM与TMP可以同步释放，同步吸收，体内药物比例一致，并且药物在体内维持相同比例的时间延长。每吨饲料只需添1000克10%磺胺间甲氧嘧啶钠+2%甲氧苄啶兽用肠溶粉就可以有效地防治猪病。10%磺胺间甲氧嘧啶钠+2%甲氧苄啶兽用肠溶粉通过肠溶技术提高了药物的穿透力，能穿透弓形体包囊，能有效防控弓形体病。同时通过肠溶的工艺使磺胺药和乙酰基结合降到最低，正常剂量不会形成乙酰磺胺，减轻了对猪肾脏的损伤，特别适用于怀孕母猪使用。
4.5、0.25%伊维菌素+6%阿苯达唑兽用肠溶粉
阿苯达唑伊维菌素粉（0.25%伊维菌素+6%阿苯达唑粉）是经典的驱虫药物组合。伊维菌素具有广谱体外驱虫活性，能有效驱杀猪体表的疥螨、虱子等体外寄生虫；阿苯达唑具有广谱体内驱虫活性，能有效驱杀猪线虫、绦虫、吸虫等体内寄生虫。二者配伍使用，可有效驱杀猪体内外寄生虫。
阿苯达唑伊维菌素粉（0.25%伊维菌素+6%阿苯达唑粉）在临床使用过程中的效果不尽人意。常规剂量使用，对猪体内寄生虫杀灭效果可以，但猪体表的寄生虫基本无效，即使加量使用，对猪体表的寄生虫的效果仍然不理想，并且由于阿苯达唑的毒性大，常发生母猪流产死胎、公猪死精、育肥猪中毒等毒副作用。
临床上，很多养猪场在饲喂阿苯达唑伊维菌素粉的同时，都还要采用注射或浇泼伊维菌素来解决体表寄生虫，费时、费钱、应激大。华南农业大学研究结果表明，猪口服伊维菌素生物利用度比皮下给药要低41%，与文献结果相符[4][5]。同时，在胃肠液体外模拟试验中发现伊维菌素在人工胃液中30min以内全部失去生物活性，这就是为什么驱虫药对猪体表寄生虫无效的真正原因。
0.25%伊维菌素+6%阿苯达唑兽用肠溶粉经过现代肠溶技术确保伊维菌素在胃肠液中不破坏，肠道中大部分吸收，生物利用度从41%提高至82%或以上，靶向定位好，使得药物在猪皮脂血药浓度增加一倍以上，每吨饲料只需添1000克0.25%伊维菌素+6%阿苯达唑兽用肠溶粉就可以有效驱杀猪体外寄生虫；同时采用肠溶缓释技术，阿苯达唑在肠道中缓慢释放、缓慢吸收，达峰时间延长，峰浓度明显降低，有效血药浓度维持时间延长，药效更好，安全性更高，完全适用于怀孕母猪使用。0.25%伊维菌素+6%阿苯达唑兽用肠溶粉的广泛使用必将引领集约化猪场驱虫新模式。
4.6、10%恩诺沙星兽用肠溶粉
恩诺沙星是第一个畜禽专用的氟喹诺酮类药物。恩诺沙星具有抗菌谱广、杀菌活性强、体内分布广泛、与其他抗菌药无交叉耐药性等特点，对猪喘气病、副猪嗜血杆菌病、母猪产后综合征（MMA）及保育猪肠道疾病疗效可靠，备受养猪场亲睐。
恩诺沙星味道极苦，并有气味，一方面会影响适口性，另一方面会对猪胃有刺激，严重时候引起呕吐，甚至有些猪闻到恩诺沙星的味道就不肯进食饲料；其次，恩诺沙星属于浓度和时间双依赖型的杀菌特性，在动物体内既要快速吸收达到有效血药浓度（Cmax≥8~10MIC），又要长时间维持有效血药浓度（AUC/MIC≥125），恩诺沙星常规剂型半衰期较短，临床多采用多剂量给药，既浪费人力和时间，又增加饲养成本；同时，由于对掩味和临床疗效要求高，目前市场上销售的恩诺沙星多采用包被的方法解决食口性问题，多数不符合国家标准，而且适口性仍然不理想。
恩诺沙星兽用肠溶粉是采用分子态微囊化工艺，能有效隔离药物苦味，掩盖药物气味，不影响猪采食。通过肠溶速释和控释技术，使得恩诺沙星在胃中不破坏、不分解，在肠道中完全溶解，既可以快速释放，达到峰浓度；又可以控制释放，肠道全程释放，缓慢吸收，能长时间维持有效血药浓度，呈现出优秀的药物动力学特征，临床上每吨饲料只需10%恩诺沙星兽用肠溶粉500~1000g即可达到最佳防治效果，疗效确实。恩诺沙星兽用肠溶粉由于毒性低，特别适合怀孕母猪使用。恩诺沙星兽用肠溶粉完全符合现行国家批准，值得集约化养猪场推广应用。
5、结论
制药不等于混药，含量不等于质量，工艺决定品质。兽用肠溶粉的研制成功是兽药制剂的一大突破，属国内首创，已申报多项国家发明专利。兽用肠溶粉的应用必将加速我国动保产品的升级换代，开创集约化养猪抗菌药物减量增效的新纪元。
参考文献
[1] 丁飞. 兽用微囊制剂的研究进展[J]. 中国动物保健. 2011(03): 30-33.
[2] 陈秀杰，刘佳林. 氟苯尼考的理化性质及毒性[J]. 养殖技术顾问. 2011(01): 173.
[3] Kokue, E., et al.,Pharmacokinetics of oral sulfa drugs and gastric emptying in the pig. JPharmacobiodyn, 1988. 11(8): p. 549-54.
[4] Courtney C H,Roberson E L.Antinematodal Drugs in VeterinaryPharmacology and Therapeutics[M].Ames:Iowa State University Press,1995:825-916.
[5] Mckellar Q A,Benchaoui H A.Avermectins and Milbemycins[J].J VetPharmacol Therap,1996,19:331-351.
作者简介：
黄显会，农学博士，高级兽医师。现担任华南农业大学国家兽药残留基准实验室（SCAU）副主任，中国兽药典委员，农业部兽药残留专家委员会委员，农业部兽药评审中心评审专家库成员，国家级实验室资质认定评审员，中国畜牧兽医学会动物药品分会副秘书长及兽医药理毒理学分会理事。主要专长为兽医药理学、兽药残留与安全评价、兽医药物代谢动力学、兽药新剂型等研究。
程海灏，高级兽医师。现从事于动物保健品研发工作
